Warianty genów kolagenowych typu II i odziedziczona martwica kości udowej głowy

Martwica jałowa głowy kości udowej (ANFH) powoduje niepełnosprawność, która często wymaga interwencji chirurgicznej. Większość przypadków ANFH jest sporadyczna, ale zidentyfikowaliśmy trzy rodziny, w których stwierdzono autosomalne dominujące dziedziczenie choroby i zmapowano pozycję chromosomu genu do 12q13. Metody
Przeprowadziliśmy analizę haplotypów w rodzinach, wybranych genach kandydujących z przedziału krytycznego dla ANFH na 12q13 i zsekwencjonowaliśmy regiony promotorowe i eksonowe genu kolagenu typu II (COL2A1) od osób z dziedzicznymi i sporadycznymi postaciami ANFH.
Wyniki
Zidentyfikowaliśmy przejście G . A w eksonie 50 COL2A1 u dotkniętych członków czteropokoleniowej rodziny z ANFH. Read more „Warianty genów kolagenowych typu II i odziedziczona martwica kości udowej głowy”

Adjuwant Docetaksel dla raka piersi z pozytywnym sygnałem Node ad 8

Chociaż brak miesiączki występował częściej u kobiet z grupy TAC (61,7%) niż u osób z grupy FAC (52,4%) (p = 0,007), wyższa skuteczność TAC w stosunku do FAC pod względem przeżycia wolnego od choroby była niezależna od menopauzy status. Obserwacja, że korzyści z leczenia docetakselem są niezależne od statusu hormonów-receptorów, są zgodne z wynikami badania National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-27, 32, w którym pacjenci z rakiem sutka, którzy byli leczeni doksorubicyną przed zabiegiem chirurgicznym i cyklofosfamidem a następnie docetaksel miał wyższe wskaźniki całkowitej odpowiedzi patologicznej niż te leczone samymi doksorubicyną i cyklofosfamidem, niezależnie od statusu receptora hormonalnego. Symetryczny projekt tego badania – w którym pacjenci przeszli sześć cykli leczenia za pomocą FAC lub TAC, a następnie terapia tamoksyfenem, radioterapia lub oba, jak wskazano – pokazuje korzyści z zastąpienia fluorouracylu przez docetaksel. Sześć cykli terapii opartej na trzech lekach, opartych na antracyklinie, jest uważane za najskuteczniejszy sposób leczenia raka piersi z dodatnim węzłem 6. Schemat FAC zwykle stosowany w Ameryce Północnej (dwie dawki fluorouracylu na cykl) nie był bezpośrednio porównywany z reżimem FAC wybraliśmy i nie ma dowodów na to, że pominięcie dawki fluorouracylu wpłynęłoby na wyniki pacjentów. Read more „Adjuwant Docetaksel dla raka piersi z pozytywnym sygnałem Node ad 8”

Adjuwant Docetaksel dla raka piersi z pozytywnym sygnałem Node ad 6

Panel B pokazuje wskaźniki całkowitego przeżycia. W przypadku randomizowanych 1491 pacjentów włączonych do analizy zamiar-leczenie, współczynnik ryzyka, skorygowany o status węzłowy, wynosił 0,70 (przedział ufności 95%, 0,53 do 0,91, P = 0,008); nieskorygowany o status węzłowy, 0,69 (przedział ufności 95%, 0,52 do 0,90, P = 0,005); oraz z modelem proporcjonalnych hazardów Cox, skorygowanym o te same zmienne jak te wymienione dla panelu A, 0,68 (przedział ufności 95%, 0,52 do 0,89, P = 0,004). W przypadku 1421 pacjentów kwalifikujących się do leczenia współczynnik ryzyka, skorygowany o status węzłowy, wynosił 0,70 (przedział ufności 95%, 0,53 do 0,93, P = 0,01). Zdarzenia wystąpiły u 91 pacjentów (12 procent) w grupie TAC i 130 (17 procent) w grupie FAC. Dane zostały ocenzurowane dla 654 pacjentów (88 procent) w grupie TAC i 616 (83 procent) w grupie FAC. Read more „Adjuwant Docetaksel dla raka piersi z pozytywnym sygnałem Node ad 6”

Warianty genów kolagenowych typu II i odziedziczona martwica kości udowej głowy ad 7

Jak odkryliśmy w naszym poprzednim badaniu genetycznym dwóch rodzajów ANFH, 6 rozwój problemów stawu biodrowego u nosicieli zmutowanego allelu COL2A1 nie nastąpił aż do dorosłości. Tak więc identyfikacja nosicieli przedobjawowych ANFH (osobnicy III-15, III-22 i IV-9 w rodzinie A i osobnicy IV-3, V-1, V-2, V-4, V-5 i V -6 w rodzinie B) stanowi okazję do zbadania naturalnego przebiegu choroby. Biorąc pod uwagę genetyczne podstawy choroby, możliwe jest teraz zastosowanie wskaźników radiograficznych i metabolicznych, takich jak pomiar stężenia fragmentu kolagenu we krwi lub w moczu, 27 w celu monitorowania postępu choroby. Odkrycie COL2A1 jako sprawczego genu chorobowego leżącego u podstaw odziedziczonego ANFH jest nieoczekiwane. Jak sama nazwa wskazuje, ANFH przypisuje się upośledzonej podaży naczyń, ale kolagen typu II jest markerem dla chondrocytów. Read more „Warianty genów kolagenowych typu II i odziedziczona martwica kości udowej głowy ad 7”

Warianty genów kolagenowych typu II i odziedziczona martwica kości udowej głowy ad 6

Z wyjątkiem stawów biodrowych osoby dotknięte chorobą były poza tym normalne, ze średnią wysokością i prawidłowym rozwojem kręgosłupa (ryc. 3 dodatku dodatkowego). Co więcej, nie miały żadnych anomalii układu wzrokowego ani słuchowego. Warto zauważyć, że przejścia genów COL2A1 znalezione w trzech rodzinach z ANFH skutkują zmianą aminokwasu glicyna-seryna w powtórzeniu GXY kolagenu (Figura 3D). Spekulujemy, że w przeciwieństwie do innych kolagenopatii typu II (które są spowodowane przez delecję genu, skrócenie białka lub zastąpienie go obszernym aminokwasem), 14 przejścia COL2A1 w rodzinnej ANFH mogą mieć łagodniejszy wpływ na strukturę i funkcję białka. Read more „Warianty genów kolagenowych typu II i odziedziczona martwica kości udowej głowy ad 6”

Warianty genów kolagenowych typu II i odziedziczona martwica kości udowej głowy ad 5

Panel C pokazuje wyniki specyficznego dla allelu wydłużania startera zmutowanych sekwencji typu dzikiego i G . A. Próbki DNA wyżarzone parą starterów AB (podpanel a) amplifikowały allel typu dzikiego, a te z parą starterów AC (podpanel b) amplifikowały zmutowany allel. Dotknięci członkowie rodziny (osobnicy III-8, IV-5 i IV-6 z rodziny A i osobnicy II-8, III-12 i III-13 z rodziny C) byli heterozygotyczni pod względem zmutowanej sekwencji COL2A1. W obu reakcjach starter A był sekwencją typu nici antysensownej, sekwencją nici sensownej primer B i zmutowaną sekwencją nici zmysłu C startera. Read more „Warianty genów kolagenowych typu II i odziedziczona martwica kości udowej głowy ad 5”

Warianty genów kolagenowych typu II i odziedziczona martwica kości udowej głowy czesc 4

Panel B pokazuje obraz rezonansu magnetycznego wczesnego stadium ANFH u tego samego pacjenta. Skan pokazuje segmenty słabo sygnalizacyjne obu główek kości udowej (strzałki). Badanie głównej próbki dekompresyjnej prawej głowy kości udowej (Panel C) ujawniło kilka martwych fragmentów kości (strzałek) zmieszanych z nekrotyczną tkanką szpikową i komórkami tłuszczowymi w przestrzeni szpiku (hematoksylina i eozyna). Panel D pokazuje radiogram miednicy i stawów biodrowych nośnika allelu zmutowanego (podmiot III-22 w rodzinie A) z etapem IV ANFH Ficata; radiogram ujawnia zwężenie przestrzeni stawowej (czarne strzałki) i zaangażowanie panewek (białe strzałki). Kliniczno-patologiczne cechy 24-letniego pacjenta przedstawiono na rycinie 2. Read more „Warianty genów kolagenowych typu II i odziedziczona martwica kości udowej głowy czesc 4”

Warianty genów kolagenowych typu II i odziedziczona martwica kości udowej głowy cd

Startery oligonukleotydowe zostały zaprojektowane przy użyciu oprogramowania Primer39 (Tabela 2 Dodatku Uzupełniającego). PCR zapoczątkowano w 95 ° C przez 10 minut; po tym etapie następowało 45 cykli w 95 ° C przez 30 sekund, temperatura hybrydyzacji przez 30 sekund i 72 ° C przez 45 sekund. Ostatni etap przeprowadzono w 72 ° C przez 3 minuty. Produkty PCR traktowano egzonukleazą I w celu usunięcia nadmiaru starterów. Reakcję sekwencjonowania DNA przeprowadzono za pomocą zestawu Dye Terminator (Applied Biosystems) z tymi samymi starterami, które zastosowano w amplifikacji PCR, a produkty reakcji rozdzielono sekwenatorami DNA ABI 3700 lub ABI 3730. Read more „Warianty genów kolagenowych typu II i odziedziczona martwica kości udowej głowy cd”