Wpływ haplotypów VKORC1 na regulację transkrypcji i dawkę warfaryny ad 8

To odkrycie jest zgodne z danymi z poprzedniego badania, które wykazało również związek między SNP w intronie VKORC1 (C1173T, SNP w pozycji 6484 w obecnym badaniu) a dawką warfaryny.6 Jednakże nasze wyniki wyjaśniają większą część międzyosobniczych różnic w dawce warfaryny (21 do 25 procent, w porównaniu z 14 procentami w poprzednim badaniu) i wskazują, że VKORC1 ma proporcjonalnie większy efekt niż CYP2C9. (Nasze wyniki pokazują potrójny efekt wariantów VKORC1 w porównaniu z wariantami CYP2C9 * 2 i * 3, podczas gdy poprzednie badania dowiodły, że CYP2C9 ma większy efekt niż VKORC1.) Ponadto, tylko 2 z naszych 10 SNP badano wcześniej.6 Dane z różnych badań klinicznych i populacyjnych sugerują, że osoby pochodzenia azjatyckiego, europejskiego i afrykańskiego zwykle wymagają średnio, niższych, pośrednich i wyższych dawek warfaryny (odpowiednio około 3,0, 5,0 i 6,5 mg na dobę). , 12-14 Ponieważ haplotypy grupy A przewidywały fenotyp o małej dawce warfaryny i były stosunkowo powszechne w populacji azjatycko-amerykańskiej, prawdopodobne jest, że związek między pochodzeniem przodków a dawką jest częściowo skutkiem haplotypu VKORC1. Odwrotnie, występowanie haplotypów grupy B było stosunkowo wysokie w populacji afroamerykańskiej, co potencjalnie powodowało zwiększone zapotrzebowanie na dawkę w tej populacji.
Bardziej zróżnicowana dystrybucja haplotypów wśród Afroamerykanów jest zgodna z wyższą różnorodnością sekwencji genomowych występującą w populacjach pochodzenia afrykańskiego.15,16 Te specyficzne dla populacji różnice haplotypów mogą wynikać z efektów demograficznych, takich jak geograficzna selektywna presja, migracja lub wąskie gardła populacji. i były obserwowane w przypadku innych ważnych z punktu widzenia medycznego genów, takich jak ADRB2.17. Dodatkowe badania angażujące pacjentów pochodzenia afrykańskiego i azjatyckiego otrzymujących warfarynę będą wymagane w celu potwierdzenia związku haplotypu VKORC1 i dawki warfaryny w tych populacjach, w tym wpływu haplotypów inne niż grupy A i B.
Powiązania między haplotypem a zmniejszoną ekspresją mRNA oraz między haplotypem B a zwiększoną ekspresją mRNA odpowiadają skutkom tych haplotypów na dawkę warfaryny, jak można przewidzieć przez prosty, niekompetycyjny model hamowania enzymu przez ten antykoagulant.18 My przypuszczamy, że poziom mRNA VKORC1 jest kierowany przez każdy haplotyp i określa poziom syntezy białka kompleksu reduktazy epoksydu witaminy K, który z kolei uwzględnia różnice między tymi pacjentami w ich wymaganiach dotyczących dawki podtrzymującej warfarynę. Głównymi kandydatami SNP, które wyjaśniają ten efekt, są te, które wyznaczają główny podział haplotypów (SNP w pozycjach 381, 3673, 6484, 6853 i 7566) i przewidują dawkę podtrzymującą warfarynę. Zmapowaliśmy te SNP do regionów homologicznych u szczurów, myszy i psów, aby zidentyfikować potencjalnie zakonserwowane, niekodujące sekwencje, które obejmują te miejsca. Tylko dwa SNPs (na pozycjach 6484 i 6583) z grupy informacyjnej są zachowane; flankują ekson 2, ale nie mieszczą się w regionach kanonicznych potrzebnych do splatania egzonów. Przypuszczalnie regiony te działają jako sekwencje regulatorowe, które mogą wiązać miejsca wiążące czynnik transkrypcji, ale dodatkowe badania będą wymagane w celu wyjaśnienia mechanizmu leżącego u podstaw zmienionej transkrypcji VKORC1.
Zalety genotypowania przed leczeniem lub w trakcie leczenia z użyciem takich leków, jak warfaryna, irynotekan i tiopuryna – których skuteczność zależy od wariantów genetycznych odpowiednio CYP2C9 (a obecnie VKORC1), UGT1A1 i TPMT – są obszarem aktywnej debaty między regulacjami władze i społeczność kliniczna. 19 Ostatnio opublikowane wytyczne sugerują początkowe dawki warfaryny od 5 do 10 mg na dobę, 20 ale nasze wyniki sugerują, że ta strategia może wystawiać pacjentów z haplotypem VKORC1 A / A, którzy wymagają niskiej dawki warfaryny, aby niepotrzebnie wysokie dawki leku Ponieważ początkowa dawka warfaryny jest już zindywidualizowana zgodnie z innymi danymi klinicznymi, a dawka jest następnie dostosowywana zgodnie ze stanem antykoagulacyjnym, można wywnioskować, że genotypowanie VKORC1 i CYP2C9 może nie zapewnić klinicznie znaczącej poprawy w stosunku do obecnej praktyki. Jednak w naszych badaniach retrospektywnych2 i prospektywnych21 odkryliśmy istotny wpływ wariantów CYP2C9 na różne wyniki leczenia przeciwzakrzepowego, pomimo zindywidualizowanego dawkowania i częstego monitorowania w specjalistycznej klinice antykoagulacyjnej w akademickim ośrodku medycznym.1 Obecne dane zdecydowanie sugerują, że Analiza VKORC1 powinna być istotnym elementem prospektywnych badań mających na celu zbadanie wartości genotypowania w przypadku leczenia warfaryną. Ponadto dostarczają szczegółowych informacji genetycznych niezbędnych do zapewnienia odpowiedniego zaprojektowania takich badań.
[patrz też: zatoka szyjna, nerw szczękowy, zgrubienie na szyi ]
[hasła pokrewne: bliznowata tkanka łączna, marskość wątroby rokowanie, luxmed lublin radziwiłłowska ]