Wpływ haplotypów VKORC1 na regulację transkrypcji i dawkę warfaryny ad 7

Średni INR wśród tych pacjentów również wynosił w przybliżeniu 2,5 i nie różnił się znacząco w żadnej z kombinacji haplotypów. Tabela 2. Tabela 2. Rozkład haplotypów VKORC1 w populacjach europejskich, amerykańskich, afroamerykańskich i azjatycko-amerykańskich. Pięć haplotypów przewidujących dawkę warfaryny stanowiło odpowiednio 99 procent i 96 procent wszystkich haplotypów w europejskiej i amerykańskiej populacji klinicznej i różnorodności; nie było istotnej różnicy między tymi populacjami w rozkładzie dwóch głównych grup haplotypów (grupa A, odpowiednio 35 procent vs. 37 procent, grupa B, 64 procent vs. 58 procent). Pięć powszechnych haplotypów w populacji europejskiej i amerykańskiej stanowiło tylko 62 procent bardziej zróżnicowanych haplotypów afroamerykańskich (tabela 2). Populacje afroamerykańska i azjatycko-amerykańska wykazały znaczne różnice w częstotliwościach grup A i B w porównaniu z populacją europejsko-amerykańską (P <0,001). Częstotliwość haplotypów grupy A (przewidująca niską dawkę warfaryny) była znacznie wyższa w populacji azjatycko-amerykańskiej (89 procent) i niższa w populacji afroamerykańskiej (14 procent) niż w populacji amerykańsko-amerykańskiej (37 procent) (P <0,001 dla obu porównań).
Figura 2. Figura 2. Korelacja między grupami haplotypów VKORC1 i ekspresją mRNA VKORC1. Poziomy ekspresji mRNA VKORC1 były istotnie skorelowane z grupą haplotypów (P = 0,002). Wszystkie dane eksperymentalne znormalizowano do poziomów ekspresji mRNA dehydrogenazy gliceraldehydo-3-fosforanowej i przeskalowano względem poziomu ekspresji w grupie A / A (średnio 1,49). Przeanalizowano sześć próbek w grupie A / A, 22 w grupie A / B i 25 w grupie B / B. Względne poziomy ekspresji są przedstawione jako średnie; pręty T reprezentują odchylenia standardowe. Gwiazdka oznacza P <0,05 dla porównania między grupami haplotypów A / A i B / B.
Aby zbadać mechanizm związku między dawkami warfaryny i polimorfizmami VKORC1, testowaliśmy poziomy mRNA VKORC1 w ludzkiej tkance wątroby i określiliśmy główną grupę haplotypów VKORC1 (A / A, A / B lub B / B) każdej próbki tkanki. Wyraźny i bardzo znaczący efekt dawki genowej był widoczny (P = 0,002). Poziomy mRNA w grupie B / B (wysoka dawka) były około trzy razy wyższe niż w grupie A / A (małe dawki) (P <0,05) (Figura 2).
Dyskusja
W naszej pierwotnej populacji badania stwierdziliśmy, że około 25 procent wariancji dawki warfaryny zostało wyjaśnione samym haplotypem VKORC1. Niezależna weryfikacja powiązania genetycznego ma kluczowe znaczenie dla określenia jego ważności i znaczenia, 11, więc powtórzyliśmy związek w drugiej klinicznej populacji, w której 21 procent wariancji zostało wyjaśnione przez haplotyp VKORC1. Ponieważ CYP2C9 wyjaśnił 6 do 10 procent zmienności w tych dwóch próbkach od pacjentów, genotyp VKORC1 wydaje się być najważniejszym czynnikiem genetycznym determinującym zmienność dawki warfaryny: w obu populacjach klinicznych jego działanie było około trzykrotnie większe niż genotypu CYP2C9.
Stwierdziliśmy, że haplotypy VKORC1 nie są bardziej informacyjne niż pojedynczy segregujący SNP wybrany spośród tych w pozycjach 381, 3673, 6484, 6853 i 7566
[podobne: zakrzepica zatoki esowatej, brązowe upławy przed okresem, złamanie podstawy czaszki ]
[więcej w: brązowe upławy przed okresem, powiększony węzeł chłonny w pachwinie, medeus śrem ]